Bullet Train: Sát thủ đối đầu ban đầu được phát triển bởi Antoine Fuqua - người đồng sản xuất bộ phim - thông qua hãng phim của ông, Fuqua Films.[6] Lúc đầu bộ phim được dự định là một bộ phim hành động - giật gân nghiêm túc giống như bộ phim Die Hard (1988), nhưng trong quá trình phát triển, dự án này sau đó đã đổi sang thành thể loại hài hành động có pha chút tình cảm.[7][8]

Tháng 6 năm 2020, nguồn tin xác nhận rằng Sony Pictures đã thuê David Leitch làm đạo diễn cho bản chuyển thể tiểu thuyết của Isaka Kōtarō từ kịch bản của Zak Olkewicz,[6] với Brad Pitt sẽ tham gia bộ phim vào tháng 7.[9] Joey King sau đó đã tham gia đàm phán cho một vai phụ,[10] trong khi đó, vào tháng 9 năm 2020, Andrew Koji được bổ sung vào dàn diễn viên,[11] với Aaron Taylor-Johnson và Brian Tyree Henry tham gia vào tháng 10 cùng năm.[12][13] Tháng 11 năm 2020, Zazie Beetz,[14] Masi Oka,[15] Michael Shannon,[16] Logan Lerman[17] và Hiroyuki Sanada gia nhập dàn diễn viên,[18] với Leitch tiết lộ vào tháng 12 rằng Karen Fukuhara cũng đã tham gia đóng phim và Jonathan Sela sẽ là nhà quay phim cho bộ phim.[19] Cùng tháng đó, Bad Bunny cũng được bổ sung vào dàn diễn viên,[20] và Sandra Bullock tham gia đóng phim vào tháng 2 năm 2021 để thay thế Lady Gaga, người đã bỏ diễn vì đang đóng vai trong phim Gia tộc Gucci (2021), từ đó đã gây nên một xung đột lịch trình lớn.[21]

Quá trình sản xuất Bullet Train: Sát thủ đối đầu bắt đầu vào tháng 10 năm 2020 tại Los Angeles, khi đại dịch COVID-19 còn đang diễn ra rất nghiêm trọng.[22] Bộ phim bắt đầu bấm máy khởi quay vào ngày 16 tháng 11 năm 2020[23] và đóng máy vào tháng 3 năm 2021.[24] Các nhà sản xuất đã dựng ba toa tàu đầy đủ và các màn hình LED với các cảnh quay về vùng nông thôn ở Nhật Bản được treo bên ngoài cửa sổ của đoàn tàu để giúp các diễn viên được tận hưởng sự sống động của bối cảnh tại đây.[25] Theo điều phối viên đóng thế của bộ phim, Greg Rementer, Pitt đã tự mình thực hiện 95% các pha hành động nguy hiểm trong phim.[26] Tờ Variety đưa tin rằng Pitt đã được trả 20 triệu USD sau khi hoàn thành vai diễn của mình.[27]